Une très bonne revue de Hijiya, Barry et Arceci reprend dans Pediatric Blood and Cancer les différents intérêts et cave-at de la clofarabine chez l’enfant. Cette molécule, un analogue des purines de deuxième génération qui a rapidement été mise à disposition chez le patient pédiatrique -contrairement à beaucoup d’autres qui sont en général développées d’abord pour les patients adultes et n’arrivent dans le monde pédiatrique qui bien plus tard- est intéressante à plus d’un titre:
son activation métabolique, après internalisation dans la cellule, implique une phosphorylation par la deoxycytidine kinase en clofarabine triphosphate qui va avoir trois actions principales d’intérêt dans la toxicité sur les cellules blastiques: incorporation dans l’ADN et terminaison secondaire de son élongation et/ou de sa réparation, inhibition de la ribonuleotidereductase avec diminution des stocks de deoxynucleotides triphosphate et induction directe de l’apoptose par l’induction de facteurs proapoptotiques.
Si elle a montré une action antileucémique en monothérapie, ces différents mécanismes d’action impliquent que des associations entre la clofarabine et d’autres molécules entraînant une synergie des toxicités sur les cellules leucémiques peuvent potentiellement être intéressantes: cette observation a conduit différentes équipes à l’étudier en association avec notamment le cyclophosphamide et l’étoposide (inhibition par la clofarabine de la réparation de l’ADN suite aux dommages induit par le cyclophosphamide) ou la cytarabine (inhibition par la clofarabine de la ribonucleotidereductase et accumulation secondaire de cytarabine en intra-cellulaire).
Les résultats, encourageants même chez des patients lourdement pré-traités, de ces différentes études de phase 1 ou 2 sont à l’origine des protocoles de phase 3 actuels, notamment le AALL1131 du COG qui incluent dans leur randomisation des bras contenant la clofarabine.
Très bonne revue donc, à lire!
